Лечение резистентного психоза

Что такое резистентная шизофрения

Лечение резистентного психоза

Ответ на лечение – это ослабление симптомов. Ремиссия – это почти полное отсутствие симптомов, состояние между ответом на лечение и полным выздоровлением.

При шизофрении возможна ремиссия с сохранением бреда, галлюцинаций или негативных симптомов. Но состояние пациентов в состоянии ремиссии, тем не менее, лучше чем состояние вне ремиссии. Большинство пациентов не достигают полного выздоровления и сохраняют резидуальные симптомы, несмотря на прием антипсихотиков.

Представление о РШ в современной психиатрии произвольно и зависит от выбранной точки зрения.

Критерии РШ 1988 г.

В 1988 г. впервые были сформулированы критерии для определения РШ (Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry. 1988 Sep;45(9):789–796):

  1. РШ отвечает диагностическим критериям шизофрении DSM-3.
  2. В течение пяти лет проводилось как минимум три курса лечения антипсихотиками разных классов в дозах, эквивалентных как минимум 1000 мг/день хлорпромазина.
  3. В течение пяти лет не удалось достичь нормального функционирования.
  4. Шкалы BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) и CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) показывают психопатологию как минимум среднего уровня.

Кроме того, исследователи, сформулировавшие эти критерии, для подтверждения резистентности провели шестинедельный курс галоперидола 60 мг/день (в наши дни такая доза считается очень высокой). 

Критерии РШ в руководствах 2004-2016 гг.

В семи руководствах, опубликованных в 2004-2016 гг., критерии РШ полностью совпадают только в том, что касается количества безуспешных курсов лечения – их должно быть два.

Определения того, какие лекарства должны быть использованы, расходятся, но большинство указывают на то, что как минимум один из использованных препаратов должен относиться к антипсихотикам второго поколения. Продолжительность курса – от 2 до 8 недель. Конкретная дозировка в большинстве руководств не оговаривается.

Тяжесть состояния описывается по-разному: “неадекватный ответ на лечение”, “наличие значительной продуктивной симптоматики”, “отсутствие улучшений”. 

Минимальная продолжительность курса антипсихотиков

Чаще всего рекомендуется ждать ответ на лечение шесть недель. Мета-анализ 2017 г. показал, что те, кто не отвечает в первые две недели, вряд ли ответят позже. Сложно продолжать лечение в течение шести недель, если нет абсолютно никаких улучшений. Поэтому 2-4 недель для того, чтобы понять, есть результат или нет, достаточно.

Критерии РШ 2017 г.

Проблема в том, что пока не будет единого представления о том, как диагностировать РШ, сравнительные исследования в этой области бессмысленны. В 2017 г. группа исследователей (Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al.

Treatment-resistant schizophrenia: treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) working group consensus guidelines on diagnosis and terminology. Am J Psychiatry.

2017 Mar 1;174(3):216–229) предложила минимальный и оптимальный набор критериев РШ:

  1. Как минимум средний уровень тяжести симптомов и функционального ухудшения.
  2. Как минимум шестинедельный курс антипсихотика, эквивалентный как минимум 600 мг/день хлорпромазина.
  3. Как минимум два курса лечения разными антипсихотиками (не обязательно разных классов).
  4. Как минимум 80-процентная приверженность лечению, по данным как минимум двух источников и как минимум одного анализа уровня антипсихотика в крови.

Плохой ответ на антипсихотики

Антипсихотики – основные препараты при лечении шизофрении. Однако не все пациенты одинаково отвечают на антипсихотики. Исследование 2016 г. показало, что 23 % пациентов никогда не отвечают на лечение антипсихотиками. Это может быть объяснено тем, что РШ является особым подтипом шизофрении.

Известно, что у пациентов с шизофренией повышен уровень дофамина. У пациентов с РШ вместо повышенного дофамина находят повышение уровня глутамата в передней поясной коре. Можно предположить, что отсутствие повышения дофамина у пациентов с РШ говорит о другой биологической этиологии их болезни.

Длительность психоза до начала лечения

Доказано, что чем дольше продолжается психоз до начала лечения, тем хуже прогноз. Но в случае с РШ наличие этой связи не подтверждается. Зато есть связь РШ с низким уровнем преморбидного функционирования и с появлением симптомов в раннем возрасте.

Хронический характер болезни

С каждым последующим психотическим эпизодом растет вероятность того, что будет сложно добиться ответа на лечение. Время, которое требуется для устранения симптомов при третьем психотическом эпизоде, увеличивается в три раза по сравнению с первым эпизодом.

Степень ухудшения состояния напрямую зависит от количества рецидивов. Примерно у каждого шестого пациента не наступает ремиссия после очередного психотического эпизода.

Пациентам с несколькими эпизодами требуется более высокая доза нейролептиков для того, чтобы получить ответ, по сравнению с той, что подействовала во время первого эпизода.

Резистентность может быть статической и динамической. Статическая резистентность – это отсутствие раннего ответа и плохой прогноз. Но есть другой тип резистентности – есть ответ в начале лечения, а резистентность развивается позднее. 30 % пациентов с РШ дали ответ в начале лечения антипсихотиком.

В связи с этим рекомендуется уточнять тип резистентности: ранняя (в первый год лечения), средняя (в течение 1-5 лет после начала лечения), поздняя (позднее чем через 5 лет после начала лечения). Во всех случаях отсчет нужно вести не от момента появления симптомов, а с момента начала лечения.

Проблема приверженности лечению

Отсутствие приверженности лечению наблюдается у 50 % пациентов с шизофренией после выписки из стационара, 75 % пациентов перестают быть приверженными лечению в течение двух лет после начала лечения.

Отчасти это связано с недостаточным пониманием своего состояния, что является распространенным симптомом шизофрении (у 50-80 % пациентов). Другие факторы, влияющие на приверженность: побочные эффекты лекарств, отсутствие социальной поддержки, график приема лекарств.

Неполная приверженность или полный отказ от лечения встречаются настолько часто, что, видимо, это является главным невыявленным дефектом в исследованиях о РШ.

Проблема взаимодействия веществ

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, модафинил могут снижать концентрацию антипсихотиков в крови. Полициклические ароматические углеводороды в сигаретном дыме могут усиливать метаболизм оланзапина и клозапина. Такие препараты как луразидон и зипрасидон нужно принимать во время еды, в противном случае существенно снизится из биодоступность.

Употребление/злоупотребление психоактивных веществ очень часто встречается у пациентов с шизофренией, при этом уровень потребления выше при РШ. Половина пациентов с шизофренией употребляют алкоголь и нелегальные вещества.

Симптомы депрессии и качество жизни хуже у тех пациентов, кто часто употребляет наркотики. Даже при сохранении приверженности лечению, из-за употребления пациентами нелегальных веществ, антипсихотики могут не дать ожидаемого эффекта.

Если не знать об употреблении пациентом психоактивных веществ, то можно неправильно диагностировать РШ.

Клозапин

Мета-обзор 2016 г. (Samara MT, Dold M, Gianatsi M, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry.

2016 Mar;73(3):199–210) поставил под сомнение статус клозапина как золотого стандарта при лечении РШ.

Тем не менее, статус клозапина как наиболее эффективного препарата при РШ по-прежнему получает подтверждения.

Несколько мета-анализов показали, что по эффективности антипсихотики можно расставить на три ступени. На высшей – клозапин. На средней – оланзапин, рисперидон и амильсуприд, превосходящие по эффективности антипсихотики первого поколения. На низшей ступени – остальные антипсихотики, не различающиеся по эффективности, но различающиеся по переносимости и побочным эффектам.

Есть исследования, в которых клозапин показывал худшую эффективность в сравнении с другим препаратом. Это может быть объяснено тем, что клозапин принимался в субоптимальных дозах, в особенности это касается исследований, профинансированных производителями лекарств.

Чтобы признать исследование адекватным, нужно знать уровень вещества в крови. Есть данные о том, что для ответа на лечение уровень клозапина должен быть в диапазоне 350-420 нг/мл. Исследование эффективности клозапина нельзя считать адекватным, если его уровень в крови не достиг диапазона 350-500 нг/мл. В диапазоне 600-838 нг/мл наблюдается эффект насыщения.

Клозапин доказал эффективность в снижении риска суицида у пациентов с шизофренией.

Другие антипсихотики

Пациенты с РШ могут не иметь желания или возможности переносить прием клозапина, несмотря на всего преимущества. При сравнении эффективности антипсихотиков второго поколения лучшим оказался оланзапин. В случае РШ оланзапин показал противоречивые результаты. Есть данные об эффективности оланзапина в дозе 30-40 мг/день при лечении тяжелых случаев шизофрении или РШ.

Эффективность рисперидона при лечении РШ сравнима с эффективностью клозапина. Зипрасидон, в сравнении с хлорпромазином, лучше работает против негативных симптомов при РШ.

Отсутствие ответа на монотерапию антипсихотиком

40-70 % пациентов с РШ не дают ответ на клозапин, из чего можно сделать вывод о том, что 12-20 % пациентов с шизофренией ультра-резистентны. В таких случаях нужна аугментация.

Насчитывается 42 стратегии аугментации и нет оснований рекомендовать какую-либо одну стратегию в качестве наилучшей.

Основные виды аугментации предполагают добавление к антипсихотику препарата из другой группы: антидепрессанты, стабилизаторы настроения, стимуляторы, гормоны, антиоксиданты, антипсихотики.

Комбинация антипсихотиков

Несмотря на то, что доказательств эффективности комбинации антипсихотиков недостаточно, эта стратегия часто используется. Например, одновременный прием типичного, атипичного и депо антипсихотика.

Другая стратегия: добавление другого антипсихотика к клозапину. Исследования эффективности такой комбинации дают противоречивые результаты.

Кокрейновские обзоры 2017 г. говорят о том, что у доказательств эффективности комбинации антипсихотиков “очень низкое качество”. В основном такой вывод строится на сравнении монотерапии клозапином с комбинацией клозапин + другой антипсихотик и сравнении монотерапии типичным антипсихотиком с комбинацией.

Отдельный Кокрейновский обзор посвящен лечению РШ. В нем из сравнения комбинации клозапина с разными антипсихотиками делаются такие выводы: арипипразол = галоперидол; амисульприд > кветиапин; сульприд = рисперидон; зипрасидон = рисперидон; зипрасидон > кветиапин.

В целом доказанность эффективности комбинации антипсихотиков – низкая. Несмотря на это, надо учитывать, что есть подгруппы пациентов, которым комбинированное лечение может помочь.

Аугментация другими препаратами

Качественных доказательств эффективности применения не-антипсихотиков в качестве аугментации мало. Однако определенные препараты могут быть полезны для некоторых подгрупп пациентов.

Есть данные об эффективности использования стабилизаторов настроения при РШ. Антидепрессанты могут снижать негативную симптоматику при шизофрении.

Резюме

  • Клозапин остается лучшим лекарством при РШ.
  • При лечении клозапином надо проверять его уровень в крови и ждать ответа как минимум 12 недель.
  • Если ответ неполный, нужно подбирать аугментацию, подходящую для конкретного пациента.

Экспертное мнение

В последнее время появляется много доказательств того, что шизофрения – это зонтичный диагноз, объединяющий много биологических подтипов. Нейровизуализация, генетические исследования, исследования нейротрансмиссии показывают, что РШ может – это состояние отличное от шизофрении, отвечающей на лечение.

Автор перевода: Филиппов Д.С.

Источник: Justin Faden & Leslie Citrome (2019) Resistance is not futile: treatment-refractory schizophrenia – overview, evaluation and treatment, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 20:1, 11-24

Источник: https://psyandneuro.ru/stati/treatment-refractory-schizophrenia/

Лечение больных терапевтически резистентной параноидной шизофренией

Лечение резистентного психоза

* Публикуется по изданию:
Петрюк П. Т. Лечение больных терапевтически резистентной параноидной шизофренией // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2004. — № 4. — С. 43–47.

Проблема терапевтической резистентности при шизофрении является одной из наиболее актуальных задач современной мировой психиатрии.

По данным различных авторов, от 5 до 30% больных шизофренией оказываются резистентными к применению стандартных нейролептиков, терапевтические возможности которых ограничены [1–3].

Стандартные нейролептики, успешно применяемые в течение нескольких десятилетий для лечения как острых и подострых психотических состояний, так и в качестве поддерживающей терапии во время ремиссий, оказывают преимущественное влияние на дофаминовые рецепторы.

Терапевтическую резиcтентность предполагают в случаях, когда больным с правильно установленным диагнозом в течение адекватного периода времени (1–2 года) назначают адекватные дозы разных видов и разными общепринятыми путями введённых нейролептиков с неудовлетворительным результатом [3].

Предложена модель континуума, согласно которой большинство больных реагирует на лечение на субоптимальном уровне, что проявляется в незначительном улучшении состояния в процессе лечения при постоянном сохранении значительно выраженных симптомов и связанной с ними социальной несостоятельности [4].

Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува [2] описали 4 группы терапевтической резистентности при психических заболеваниях: 1) обусловленная клиническим фактором (прогнозируется плохая курабельность); 2) обусловленная как клиническими, так и терапевтическими факторами; 3) обусловленная терапевтическими факторами; 4) идиопатическая резистентность с невыявленными факторами.

В первой группе, где резистентность обусловлена клиническими факторами, прогнозируемая плохая курабельность может быть изначальной, т. е.

наблюдается с самого начала болезни, когда речь идёт о резкой прогредиентности процесса, с углублением уровня психопатологических расстройств, несмотря на все меры интенсивной терапии и средства повышения эффективности лечения (составляет всего 3%).

Например, шизофрения на «патологически изменённой почве» либо осложнение дополнительными патогенными факторами приводят к резистентности.

Более часто встречается резистентность второй группы (16,3%), которая обусловлена сочетанием клинических и терапевтических факторов.

Здесь речь идёт об умеренно прогредиентном течении процесса с формированием на поздних этапах стабилизированных состояний, когда достигнут реальный в настоящее время предел возможностей биологической терапии, обычно при недостаточности социореабилитационного воздействия.

При резистентности, обусловленной терапевтическими факторами, возможно снижение психотропного действия препарата при длительном его введении в связи с адаптацией организма (12,6% всех случаев резистентности).

Здесь в начале психофармакотерапии отмечается определённый терапевтический эффект, который при дальнейшем лечении становиться всё менее выраженным, несмотря на отсутствие признаков прогредиентности процесса.

Более часто (41,6%) наблюдаются больные, реакцию на лечение у которых правомерно было бы обозначить как псевдорезистентность, где при более тщательном клиническом анализе выявилась неадекватность или недостаточная интенсивность прежней терапии.

Кроме того, выделяют группу пациентов с так называемой отрицательной резистентностью [5]. Она включает случаи невозможности назначения адекватных доз нейролептиков из-за выраженности побочных эффектов. Длительное применение малых доз препаратов, как правило, ухудшает течение болезни, ведёт к формированию вторичной резистентности [6].

И, наконец, у части больных, несмотря на прогностически благоприятные тенденции течения процесса и достаточно интенсивную терапию, добиться лечебного эффекта не удаётся.

Речь идёт не об осложнениях, а о затяжных и резистентных к лечению эндогенных аффективных и аффективно-бредовых приступах, которые не удаётся купировать даже интенсивной терапией. Эти больные составляют небольшую часть случаев терапевтической резистентности.

Авторы справедливо предостерегают от поспешного отнесения больных к этой категории — она составляет лишь 12,1% всех случаев, квалифицируемых при направлении в стационар как резистентные [2].

Терапевтическая резистентность при применении стандартных нейролептиков может быть следствием следующих наиболее часто встречающихся причин: 1) стандартные нейролептики оказывают недостаточное действие на негативную симптоматику, их действие прежде всего направлено на редукцию позитивных нарушений; 2) стандартные нейролептики вызывают побочные действия, которые затрудняют терапию шизофрении, из-за чего ряд больных отказываются от приёма нейролептиков, что ведёт к обострению психоза; 3) отрицательная резистентность — невозможность назначения адекватных доз нейролептиков из-за выраженности побочных эффектов; 4) длительное применение малых доз нейролептиков, как правило, ухудшает течение болезни и ведёт к формированию вторичной резистентности; 5) несоблюдение больным режима и схемы лечения; 6) неадекватная биодоступность нейролептика вследствие его избыточного связывания с белком; 7) неправильно установленный диагноз [3, 4, 7–9].

Поэтому актуальным и перспективным, наряду с психофармакотерапией, является применение физиотерапевтических методов лечения, которые основываются на улучшении понимания нейробиологических основ шизофрении и позволяют уменьшать терапевтическую резистентность и потенцировать нейротропное действие медикаментозной терапии [10–12].

Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности разработанного нами способа лечения шизофрении с непрерывным типом течения у больных терапевтически резистентной шизофренией.

Материал и методы исследования

Исследование эффективности разработанного способа проводилось как открытое на базе Харьковской городской клинической психиатрической больницы № 15 (Сабуровой дачи).

Были выделены следующие критерии включения больных в исследование: 1) соответствие диагностическим критериям МКБ-10 для параноидной шизофрении (F20.

0) с непрерывным типом течения, в анамнезе которых регистрировалась терапевтическая резистентность к стандартным нейролептикам; 2) мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет; 3) резистентность к стандартным нейролептикам (критерием резистентности в нашем случае принималось отсутствие терапевтического эффекта при приёме не менее двух стандартных нейролептиков, относящимся к различным химическим группам, в терапевтически адекватных дозах; продолжительность приёма каждого из двух применявшихся до этого препаратов составляла не менее 3 месяцев; 4) пациенты с отрицательной резистентностью; 5) контрольная группа — пациенты аналогичного возраста с указанными формами терапевтической резистентности, у которых не применялся разработанный способ лечения.

Критерии исключения из исследования были следующие: 1) органическое заболевание ЦНС; 2) острые соматические заболевания и хронические соматические заболевания в стадии обострения; 3) глаукома; 4) больные, принимавшие дюрантные нейролептики непосредственно перед началом исследования; 5) период беременности и лактации в женщин; 6) больные, не давшие информированного согласия на участие в исследовании; 7) больные, имеющие противопоказания для использования данного способа лечения: индивидуальная непереносимость тока, мокрая экзема в местах наложения электродов, резкое нарушение болевой и температурной чувствительности, злокачественные новообразования, паркинсонизм, нарушение сердечного ритма в сочетании с частыми сосудистыми кризисами, сердечно-сосудистая недостаточность IIБ–III ст., острое нарушение мозгового кровообращения, глаукома и угнетение функции костного мозга.

Сущность разработанного нами усовершенствованного способа лечения шизофрении с непрерывным типом течения заключается в том, что путём дополнительного перорального повышения суточной дозы галоперидола до высокой и последующего проведения трансорбитального электрофореза галоперидола повышается терапевтическая эффективность лечения.

Способ лечения шизофрении с непрерывным типом течения включает использование галоперидола и проведение трансцеребрального электрофореза, который отличается в соответствии с изобретением тем, что дополнительно на протяжении недели перорально суточную дозу галоперидола повышают до высокой (ежедневно по 2–4 мг до 40 мг/сут) и через 4 ч после утреннего его перорального приёма проводят трансорбитальный электрофорез 0,5–2,0% раствора галоперидола с постепенным увеличением силы тока от 2 до 4 мА, его плотности от 0,03 до 0,05 мА/см2, продолжительности процедуры от 25 до 30 мин при курсе лечения 10 ежедневных процедур [13].

Распределение больных основной группы в зависимости от ведущего продуктивного синдрома представлено в табл. 1. Она включала 44 больных (женщин — 24; мужчин — 20), проходивших лечение в разных психиатрических отделениях больницы. Данные о наличии терапевтической резистентности дополнительно верифицировалось по медицинской документации.

В исследование было включено 32 (72,7%) больных с проявлением резистентности к стандартным нейролептикам и 12 (27,3%) больных, у которых регистрировалась отрицательная резистентность. Средний возраст пациентов составил 29±8,5 (от 18 до 60 лет).

Продолжительность заболевания была в диапазоне от 2 до 30 лет (средняя продолжительность 12,7±2,3 лет).

Таблица 1

Распределение больных основной группы в зависимости от ведущего продуктивного синдрома

СиндромыЧисло больных
Абс.%
Галлюцинаторно-параноидный2147,7±9,3
Галлюцинаторно-парафренный1125,0±7,4
Параноидно-депрессивный920,5±6,0
Полиморфный36,8±5,1

Контрольная группа состояла из больных непрерывной параноидной шизофренией с признаками терапевтической резистентности, у которых проводилось психофармакотерапевтическое лечение без применения разработанного способа лечения. Она включала 30 пациентов (женщин — 18; мужчин — 12) в возрасте от 18 до 60 лет с продолжительностью заболевания от 2,5 до 17 лет (средняя продолжительность 10,3±2,5 лет).

Квантифицированная оценка продуктивных и вторичных негативных расстройств в сравниваемых группах больных производилась по шкале PANSS [14], выраженность психоза и результативность его купирования оценивалась по шкале глобального клинического впечатления CGI и частота возникновения побочных симптомов нейролептической терапии — по шкале Симпсона–Ангуса (SAS) с использованием критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ полученных данных показал, что изученный способ лечения шизофрении с непрерывным типом течения является эффективным способом для лечения больных с терапевтически резистентной параноидной шизофренией. К окончанию курса лечения снижение рейтинга по шкале PANSS у пациентов основной группы составило 23%. Положительный эффект был зарегистрирован у 24 (54,6%) больных, которые были включены в основную группу.

Применение данного способа лечения оказывало большее влияние на позитивную, чем негативную симптоматику. В основной группе редукция баллов позитивных симптомов составила по PANSS к окончанию курса терапии 53%, а соответственно негативных симптомов — 34%.

В контрольную группу вошли 30 больных, у 11 (36,7%) из которых было зарегистрировано клиническое ухудшение, отмеченное и по шкале CGI. Анализ клинико-психопатологических данных показал, что у 5 из этих пациентов ухудшение наступило из-за усиления галлюцинаторно-параноидной симптоматики и у 2 больных определялось резкое нарастание тревоги.

Средние уровни тяжести психотического состояния у больных в основной и контрольной группах составили 6,02 и 6,03 соответственно по шкале CGI.

Лечение упомянутым способом лечения шизофрении с непрерывным типом течения больных с терапевтически резистентной параноидной шизофренией в среднем позволило добиться снижения интенсивности психотических расстройств до уровня 3,5±0,4 баллов, а в контрольной группе — до 5,5±0,3 балла (p 

Источник: http://psychiatry.ua/articles/paper171.htm

Нервная Система
Добавить комментарий